Hepatologija

Autoimuni poremećaji povezani sa HCV infekcijom

Bio Bran Hepato Protect

Razvoj autoimunskih stanja

 

Hepatitis C može biti praćen razvojem autoimunih stanja. Razvoj autoimunih stanja moguć je kod svih osoba, jer svi poseduju gene koji kodiraju repertoar imunokompetentnih ćelija u okviru koga je moguće reagovanje i sa sopstvenim antigenima (Himoto, 2008; Elkon, 2009). Tokom normalnog imunološkog odgovora na strane antigene, stvara se i mala količina autoantitela. Pojava tzv  ”prirodnih auto antitela – AAt” (obično klase IgM, u niskom titru i malog afiniteta) kod zdravih osoba, ukazuje na postojanje potencijala za nastanak autoimunosti. Ta AAt ne izazivaju lezije. Pomenuta mogućnost nastanka autoimunih bolesti većinom se ne ostvaruje, zahvaljujući kontrolnim mehanizmima među kojima su najvažniji indukcija i održavanje imunološke  tolerancije. Patološka autoimunost nastaje kada se stvara veća količina AAt sa velikim afinitetom za odgovarajuće autoantigene. To se događa kada se mehanizmi nastanka i održavanja imunološke tolerancije poremete, pa ona slabi ili izostaje. Tada nastaju autoimune reakcije, tj. pojava autoimunosti pa i razvoj pravih autoimunih oboljenja koja vode ka hroničnim inflamatornim oboljenjima koja se manifestuju u vidu šećerne bolesti, tireoiditisa, multiple skleroze i autoimunog hepatitisa (Himoto, 2008). Prema definiciji, autoimunost se karakteriše gubitkom tolerancije na sopstvene antigene, i ne predstavlja virusnu infekciju jer se dijagnoza autoimunih oboljenja postavlja kada su povišeni nivoi seroloških markera koji određuju autoimunost kao što su povišeni gamaglobulini  i autoantitela i isključena virusna etiologija. U hepatologiji se determinišu hronična zapaljenska stanja kao što su: autoimuni hepatitis, hronični virusni hepatitis, primarna bilijarna ciroza i sklerozirajući holangitis. U tim stanjima portna inflamacija je prisutna i često se ne može razlikovati ni histološki, ni povišenim nivoom aminotransferaza, ni tipičnim sekvelama karakterističnim za hronična oboljenja, što uključuje i cirozu i portnu hipertenziju.

Tačni molekularni, celularni i patofiziološki mehanizmi koji vode ka autoimunosti nisu još uvek kompletno razjašnjeni.

Slabljenje i/ili prestanak imunološke tolerancije nastaje usled abnormalne selekcije autoreaktivnih klonova, abnormalne stimulacije limfocita koji inače kod zdravih osoba tolerišu sopstvene antigene organizma, ili oslobađanjem sekvestriranih antigena (Elkon, Casali, 2009). Značajnu ulogu imaju kombinacije lokalnih i sistemskih alteracija, uz jak uticaj genetskih faktora.

 

Molekulska mimikrija

 

Unakrsne reakcije sopstvenih i stranih antigena su veoma značajne u nastanku autoimunih reakcija (Christen, 2010). Neke bolesti koje se često nazivaju autoimunim, mogu biti inicirane tokom normalnog imunog odgovora na strane, npr. mikrobske antigene zbog toga što T ćelije ili antitela na pomenute produkte mogu reagovati i sa unakrsno reaktivnim sopstvenim antigenima (molekulska mimikrija). Striktno gledajući, bolesti u čijoj su osnovi takve reakcije, predstavljaju sekvele normalnog imunog odgovora na strane antigene a ne prave autoimune bolesti. U osnovi molekulske mimikrije je sličnost strukture sopstvenih i stranih antigena (Himoto, 2008). To je najčešće uslovljeno prisustvom više kraćih segmenata molekula antigena čije sekvence su homologne kod sopstvenih i kod stranih antigena. Veoma su značajne homologije strukture molekula MHC sa nekim od stranih antigena što može biti preduslov za nastanak nekih autoimunih bolesti.

Strukturne sličnosti postoje između niza čovečijih antigena s jedne, i antigena mikroba s druge strane.

 

Ukrštena reaktivnost proteina HCV i humanih proteina

 

Imunološka unakrsna reaktivnost između C kapsidnog proteina i humanog GOR proteina dovodi do poremećaja koji se sreće kod autoimunog hroničnog hepatitisa i nekih drugih oboljenja jetre izazvanih hroničnom virusnom infekcijom tipa C. Ova imunološka unakrsna reaktivnost je posledica homologije humanog peptide GOR 19-17 i HCV kapsidnog peptide 9-17 (Michel G, 1992).

 

Autoimuni hepatitis tipa 2 se epidemiološki povezuje sa infekcijom hepatitisa C. Pretpostavlja se da je ovo oboljenje posledica sekundarnog autoimunog odgovora  prouzrokovanog  unakrsnom reaktivnošću izmedju homologih epitopa u okviru kapsidnog proteina  HCV i humanog citohroma C450 (Bogdanos, Dalekos, 2008). Glomerulonefritis, arthritis, tireoiditis, mogu biti pokrenuti HCV infekcijom.

Nedavno su identifikovani epitopi koji su odgovorni za pojavu autoantitela  reaktivnih sa nukleusnim antigenima – antinukleusna antitela (ANA), i proteinima ćelija glatkih mišića, SMA autoantitela. Na osnovu rezultata analiza proteinskih baza podataka i kompetetivnih in vitro eksperimenata, zaključeno je da je prisustvo ovih autoantitela najverovatnije posledica unakrsno reaktivnog imunog odgovara na HCV i antigene glatkih mišića i jedra (Himoto, 2008).

Oštećenje tkiva jetre započinje kada T-citoksični limfociti prepoznaju virusni antigen i pokrenu kaskadu transdukcionih signala protein tirozin kinaza (PTK) i protein-tirozinfosfataza (PTP). Tri citoplazmatske PTK (lek,Fyn i ZAP – 70) i transmembranska PTP – CD45, pokreću signalnu transdukciju T-limfocitnih receptora.

Etiološka dijagnoza HCV prema preporuci Internacionalne asocijacije za ispitivanje bolesti jetre, bazira se na visoko specifičnim testovima treće generacije koja uključuje epitope NS5 regiona.

Međutim, analiza humanih proteina iz proteinske baze Swissprot,  pokazala je da postoji homologija između regiona NS5 proteina i tri humana proteina azot-oksid sintaze, tirozin kinaze – Lck, prototoonkogena i aktivatora hepatocitnog faktora rasta (Vasiljević, Marković, 2005).

Protoonkogen-tirozin kinaza Lek je protein sačinjen od 508 aminokiselina koji ima escencijalnu  ulogu u razvoju T-ćelija i signalizaciji T-ćelijskog  receptora. Eksprimira se u timusu, limfnim čvorovima, krvi, jajnim i ćelijama dojke, pankreasu i jetri. Identifikovana su prirodna autoantitela reaktivna sa ovim proteinom.

Azot oksid sintaza 2 je inducibilan molekul koji se eksprimira u jetri, a regulisan putem kalmodulina. Ekspresiju i funkciju ovog enzima inhibira aspirin. Njegova funkcija je proizvodnja azot oksida koji je messenger molekul sa različitim aktivnostima u organizmu. Pored toga ovaj molekul ima važnu ulogu u kontroli autoimunog odgovora.

Aktivator hepatocitnog faktora rasta pripada porodici peptidaza. Eksprimira se samo u jetri. Prevodi hepatocitni faktor rasta iz jednolančane u heterodimernu, aktivnu formu.

Autoantitela reaktivna sa nekim od ovih peptida su mogući uzročnik nespecifičnih rezultata pri testiranju dobrovoljnih davalaca krvi trećom generacijom enzimoimunih testova. Približno 30% svih antitela prisutnih u svakom normalnom serumu predstavljaju prirodna autoantitela koja služe za održavanje homeostaze imunog sistema. Ova antitela takođe regulišu  fiziološke procese  povezane sa ćelijskim metabolizmom: transport hranljivih materija (riboflavin,spermin…) do ćelija kao i kataboličkih proizvoda internog ćelijkog metabolizma (denaturisanih i degradiranih proteina abdormalnih  self i stranih

ćelija).

Zbog navedenih razloga  pravilan izbor i kombinacija antigenskih  determinanti HCV u testu predstavlja  osnovni parameter od kojih zavisi pouzdanost testa.

 

Autor ;

Prim.Dr.sci.med. Nada Vasiljević, specijalista-transfuziolog

I doktor AyurVeda medicine

Povezani članci

Ostavite odgovor

Vaša adresa e-pošte neće biti objavljena. Neophodna polja su označena *